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Caspase ,BCL-2蛋白家族與細胞凋亡調(diào)控機制
1972年，Kerr等提出細胞凋亡的概念，細胞凋亡（apoptosis）又謂細胞程序化死亡（programmed cell death ,PCD）是一種參與了生物體許多過程的細胞去除機制，是由基因編 程調(diào)控的細胞主動自殺過程。生物體通過這種機制完成對衰老細胞和畸形細胞的清除。另外細胞凋亡對胚胎發(fā)育，免疫耐受，細胞群體穩(wěn)定等有重大影響，并且對進一步深入研究艾滋病，癌癥等對人類的生存構(gòu)成嚴重威脅的疾病有潛在的價殖。因此，許多年以來，細胞凋亡一直是生物領(lǐng)域科研研究的熱點。細胞凋亡的過程非常復(fù)雜，與此有關(guān)的兩大家族bcl-2,caspase對細胞凋亡的調(diào)控起著舉足輕重的作用，本文就這兩大家族對細胞凋亡的調(diào)控機制影響作一綜述。1 BCL-2蛋白家族 BCL-2蛋白家族分為三個亞族，原生存亞族（Pro-suvival subfamily）即BCL-2亞族成員有BCL-2, BCL-CL, KS-BCL-2, BCL-W, MCL-1,BHRF1, NR-B,ORF16, LMW5-HL,AL,FIB-19K,及 CED-9;兩個原凋亡家族（Proapoptotrc subfamily）是Bax and BH3亞族。Bax,bak, bid及egl-1屬bh3亞族【1】。其中15種蛋白為哺乳動物（主要是人）所有，nr-3為雞所有，線蟲c.elegans中的蛋白有ced-9及egl-1,病毒蛋白有LMW5-HL,BHRF1,ORF-16,KS-BCL-2和EIB-19K,BCL-2家族在細胞凋亡過程中起到調(diào)節(jié)者的作用。1.1 細胞周期細胞增殖可以啟動PCD，在一定條件下，bax能加速細胞周期進程。而BCL對凋亡的阻遏抑制細胞增殖受阻礙的細胞也難以再進入細胞周期的淋巴細胞中，BCL-2造成的生長抑至與阻礙轉(zhuǎn)錄因子NFZF(Nucleaar Factor Assocciate Transcription)激活相關(guān)，另外對FAS信號途徑的干擾會抑至細胞。增殖其中對FADD功能的干擾會破壞依賴生長抑至蛋白P53的細胞增殖。BCL-2家族成員對細胞增殖的作用機理目前尚不清楚【2】 。1.2 BCL-2結(jié)構(gòu)蛋白BCL-2或BCL-XL的結(jié)合蛋白也參與PCD的調(diào)控包括RAF-1朊病毒蛋白PR1 ,NIP-1,NIP-2,NIP-3等一些未知功能蛋白，而BAX不與這些蛋白結(jié)合，這是抑制或 誘導(dǎo)死亡的家族成員之間的重要區(qū)別。BCL-2能引起依賴Ca2＋ 的calkineurin從胞質(zhì)至細胞內(nèi)膜的重新分配并阻止其與磷酸化的轉(zhuǎn)錄因子，NF-AT或其他底物相互作用，而nf－at為某些類型細胞的增殖所必需【3】 目前尚不清楚calkineurin的作用機理，但有可能與BCL-2抑至的細胞增殖及NFAF移位至核內(nèi)有關(guān)，BCL-2還可能刺激RAF-1移至線粒體膜，并與BAG-1合作在此處激活RAF-1活化的RAF-1誘導(dǎo)原凋亡蛋白BAD磷酸化通過BAD與BCL-2或BCL-XL的二聚化消除，細胞保護功能從而誘發(fā)PCD。另外，CED-4，calkineurin，BAG-1,RAF-1及bcl－2能與P53－BP2結(jié)合，因此詮釋了BCL-2的過量表達對P53從胞質(zhì)運輸至核內(nèi)的干擾【4】1．3 非依賴Caspsse的細胞死亡大部分bcl－2家族蛋白的BH3配體區(qū)，可以相互作用，該結(jié)構(gòu)域的缺失對消除這種作用，并延長PCD。有趣的是，在嗜糖啤酒酵母(Saccharmyces cerevisiae)和粟酒裂殖酵母(Schicosce ccharomyces pombe)細胞中，缺少BCL-2類蛋白，CED-4及Caspase但也能被Bax和Bak殺死。這提供了一種早于Caspase作用的死亡形式。甚至當Caspase抑制
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