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淺談對(duì)肝臟免疫學(xué)的認(rèn)識(shí)
摘 要：肝臟是人體重要的器官之一，而肝臟免疫學(xué)亦成了臨床醫(yī)學(xué)的重要分支。該文從嚴(yán)重威脅人類生命健康和生活質(zhì)量的乙肝病毒以及逐步被重視的肝臟移植兩方面入手，闡述了乙肝免疫治療中的相關(guān)事項(xiàng)，以及肝臟移植中免疫學(xué)的重要性。
關(guān)鍵字：免疫學(xué) 肝臟 乙肝病毒 肝臟移植
免疫學(xué)稱得上是生命科學(xué)發(fā)展的前沿學(xué)科，其發(fā)展日新月異，現(xiàn)已成為一門獨(dú)立的學(xué)科，并廣泛滲透到其他基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的領(lǐng)域之中。而肝臟疾病的診斷和治療是目前臨床面臨的重要問(wèn)題之一 ,不斷提高肝臟疾病免疫學(xué)診療的質(zhì)量 ,可為臨床提供必要的診療指標(biāo) 。下面筆者就從普遍存在的乙肝病毒和肝臟移植著手，談一談對(duì)有關(guān)免疫學(xué)的認(rèn)識(shí)。
一、乙肝免疫治療之相關(guān)事項(xiàng)
乙肝病毒在全球有將近4億的感染者，每年發(fā)生與乙肝相關(guān)的肝硬化和肝癌而導(dǎo)致的死亡人數(shù)在一百萬(wàn)以上，其數(shù)目駭人聽(tīng)聞。現(xiàn)階段，對(duì)乙肝病毒理想的治療方法應(yīng)該是激活足夠的免疫細(xì)胞，盡可能減少肝細(xì)胞的損傷，并能中止這種持續(xù)的感染。免疫治療前患者體內(nèi)抗原與前體DC系統(tǒng)的親和積處于平衡改造狀態(tài)，平衡常數(shù)L1q1L2q2＝K，假設(shè)從體外補(bǔ)給A的替代物對(duì)患者進(jìn)行治療，其濃度為△X，免疫治療效果C的增加濃度為N。由于B的群體中個(gè)體的親和力呈正態(tài)分布，所以認(rèn)為B數(shù)量的減小倍數(shù)等于平均親和力的減小倍數(shù)，假設(shè)C的生理流量不受影響，q1不變，那么，N＝L2{1-[L1/（L1＋△X）]1/2},當(dāng)L1越小, 由于L1q1L2q2＝K，所以L2越大，并且當(dāng)△X越大時(shí)，N越大。所以免疫治療要大劑量給藥，同時(shí)大劑量給藥活化勢(shì)越大，活化速度也就越大。免疫治療需先降低血液中HBV-DNA水平，所以有必要使用核苷類似物使L1減小，同時(shí)為了加速L2的增大，可能有使用免疫或血液系統(tǒng)興奮劑的必要。又成熟DC數(shù)量＝N×發(fā)生體積，所以有靜脈給藥或者多點(diǎn)皮下給藥的必要。在慢性乙肝病人體內(nèi)，由于存在靜息活化平衡常數(shù)，那么在抗原濃度和親和力相同的情況下，前體DC的濃度和親和力之積為定值。前體DC濃度越大，親和力越小，此時(shí)給藥的途徑的區(qū)別大大縮小。
乙肝病毒的各種抗原都對(duì)促進(jìn)細(xì)胞免疫和體液免疫有作用。拉米夫定能使乙肝病毒各種抗原的表達(dá)都有不同程度的降低，從而能降低抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）；乙肝病毒能通過(guò)提高腫瘤壞死因子相關(guān)的調(diào)亡誘導(dǎo)受體和死亡受體4的表達(dá)而增強(qiáng)腫瘤壞死因子相關(guān)的調(diào)亡誘導(dǎo)配體毒性，人肝細(xì)胞中HBV復(fù)制水平升高能增強(qiáng)腫瘤壞死因子相關(guān)的調(diào)亡誘導(dǎo)配體誘導(dǎo)的調(diào)亡；HBV感染時(shí)肝細(xì)胞可強(qiáng)表達(dá)CD95L和CD95，相互作用可引起肝細(xì)胞調(diào)亡。所以拉米夫定的使用能減少肝細(xì)胞的調(diào)亡。拉米夫定治療還能降低淋巴細(xì)胞的調(diào)亡敏感性，并且拉米夫定不會(huì)妨礙免疫系統(tǒng)對(duì)乙肝病毒的成功清除。在治療的過(guò)程中可以有選擇地予以護(hù)肝防纖維化治療。
持續(xù)存在的乙肝病毒抗原對(duì)其敏感的前體DC持續(xù)的反向選擇，使得這些前體DC不能在同一段時(shí)間內(nèi)積累，繼而使得二者相互作用后產(chǎn)生的成熟的活化的DC不能在同一段時(shí)間內(nèi)積累，以致不能同時(shí)產(chǎn)生足夠的CTL細(xì)胞進(jìn)行有效的控制被感染的肝細(xì)胞的作用。所以有必要提前降低病人細(xì)胞外液中慢性乙肝抗原的含量，以減小它們的反向選擇作用。自然界中生物對(duì)有限的資源同樣存在著相互的競(jìng)爭(zhēng)。各種免疫細(xì)胞以及它們的亞群之間均存在著相互的競(jìng)爭(zhēng)和抑制作用，如T細(xì)胞、NK和NKT細(xì)胞之間以及它們亞群之間的相互競(jìng)爭(zhēng)。人體各種前體DC細(xì)胞亞群之間也同樣可能存在不同種群之間的相互競(jìng)爭(zhēng)。乙肝病毒抗原系統(tǒng)對(duì)對(duì)其敏感的前體DC持續(xù)的反向選擇，使得這些敏感的前體DC減少，進(jìn)而使得它對(duì)其它前體DC細(xì)胞的抑制作用減弱，其它的前體DC細(xì)胞數(shù)量就會(huì)增加，進(jìn)而增強(qiáng)了它們對(duì)對(duì)乙肝病毒抗原系統(tǒng)敏感的前體DC細(xì)胞的抑制作用，使其恢復(fù)感染前的速度減小和能恢復(fù)的數(shù)量減少。同樣，被感染的肝細(xì)胞也會(huì)持續(xù)的反向選擇對(duì)其敏感的CTL細(xì)胞而使其數(shù)量減少，其它CTL細(xì)胞的數(shù)量將會(huì)增加，它們的抑制作用也會(huì)抑制乙肝病毒特異性CTL的恢復(fù)。為了增加對(duì)乙肝病毒敏感的前體DC的恢復(fù)速度，增大其能恢復(fù)的數(shù)量；同樣也為了特異性抗乙肝病毒的前途CTL細(xì)胞的恢復(fù)，有必要解除這種持續(xù)的抑制作用。另外，外周血中被感染的DC細(xì)胞低水平表達(dá)MHC和共刺激分子，使得它們?cè)谂c乙肝病毒特異性的T細(xì)胞群作用時(shí)，誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞的比例將下降，而耐受和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生的比例將升高。要解決這些錯(cuò)綜復(fù)雜的局面，必須對(duì)免疫系統(tǒng)重新進(jìn)行一次格式化。
二、肝臟移植免疫學(xué)之相關(guān)事項(xiàng)
現(xiàn)代器官移植是建立在移植免疫學(xué)基礎(chǔ)之上的，移植免疫學(xué)研究的每一個(gè)進(jìn)展都推動(dòng)了器官移植的發(fā)展。目前，隨著現(xiàn)代移植免疫學(xué)的飛躍進(jìn)步，以外科技術(shù)、器官保存、圍手術(shù)期處理為基礎(chǔ)的肝臟移植技術(shù)日趨成熟。世界肝臟移植總例數(shù)已超過(guò)13萬(wàn)例,目前以每年1萬(wàn)多例的速度遞增，肝移植排在腎臟移植手術(shù)之后的所有器官移植的第二位,術(shù)后患者最長(zhǎng)生存時(shí)間已超過(guò)30年。然而，盡管移植肝一年存活率可以達(dá)到80-90%，但是其中60-80%的移植物發(fā)生了急性排斥反應(yīng)，慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生率也高達(dá)10%。急性排斥反應(yīng)是移植病人再次發(fā)病入院的主要原因，而慢性排斥反應(yīng)患者則需要再次肝移植。
在肝移植中供受體選配可以不如其它同種器官移植那樣嚴(yán)格，臨床上一般仍作細(xì)胞抗原（HLA）配型，但都不具有實(shí)際臨床意義。肝臟移植可以跨越MHC的限制。實(shí)際上，不使用免疫抑制藥物成功進(jìn)行肝移植的試驗(yàn)也有報(bào)道。肝臟較心臟、腎等其它臟器移植,其排斥反應(yīng)發(fā)生率低,且程度較輕。匹茲堡器官移植研究所的Qian S等人最先在檢測(cè)小鼠肝移植后移植物和受者脾臟中淋巴細(xì)胞CTL活性時(shí)發(fā)現(xiàn)，直接從移植肝中分離出來(lái)的非實(shí)質(zhì)細(xì)胞（nonparenchymal cells，NPC）的CTL活性在術(shù)后第4～7天達(dá)高峰，術(shù)后14天起開(kāi)始下降，隨后恢復(fù)至正常水平。這種移植肝浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞表現(xiàn)出的CTL活性由強(qiáng)到弱的過(guò)程，與前述的肝移植手術(shù)后的病理學(xué)變化相當(dāng)吻合。為了明確移植肝內(nèi)浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸，研究人員利用原位TUNEL檢測(cè)調(diào)亡的發(fā)生。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與同系小鼠肝移植在術(shù)后第4、7、14天僅表現(xiàn)出輕微的炎癥性細(xì)胞浸潤(rùn)相比，同種異體肝移植肝中有大量的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。TUNEL檢出的調(diào)亡細(xì)胞在術(shù)后第4天開(kāi)始出現(xiàn)，至術(shù)后第7天數(shù)量開(kāi)始增加，隨后TUNEL陽(yáng)性的細(xì)胞數(shù)量逐漸減少，至術(shù)后60天左右仍有少量的調(diào)亡細(xì)胞可能檢出。與此形成對(duì)比的是調(diào)亡的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞在任何時(shí)候檢測(cè)數(shù)量均很少，術(shù)后第7天時(shí)，數(shù)量少于調(diào)亡淋巴細(xì)胞的1/3。而在同系肝移植物中，調(diào)亡的浸潤(rùn)性T細(xì)胞及實(shí)質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量始終很少。證明移植物浸潤(rùn)性細(xì)胞的原位調(diào)亡是肝移植耐受的機(jī)制之一。這樣，由于肝細(xì)胞龐大的數(shù)量和強(qiáng)大的分裂增生能力，使得供體肝臟在與受者免疫系統(tǒng)的較量中，比心臟、腎等更具優(yōu)勢(shì)地位，它能通過(guò)反向選擇將與其有較大親和力的免疫細(xì)胞通過(guò)誘導(dǎo)其活化到死亡，從而大大降低了排斥反應(yīng)。
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